一、间充质干细胞概述
干细胞
干细胞(stemcell)是一类结构和功能未特化、具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的原始细胞群体，广泛存在于机体各组织器官中，如骨髓、外周血、早期胚胎以及成年组织中。人体有余种细胞，它们通过有机整合形成复杂的组织和器官，各有其特定功能，如心肌细胞的收缩功能、神经细胞的信息传递功能等。干细胞是这些细胞的祖细胞，医学界也称其为“万用细胞”。以骨髓间充质干细胞为例，其在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞。
图：干细胞形态与分化潜能资料来源：公开资料
根据细胞来源和细胞发育阶段，可以分为胚胎干细胞（Embryonicstemcell,ESC）和成体干细胞（Adultstemcell,ASC）。ESC是由胚胎内细胞团或原始生殖细胞经体外培养筛选出的细胞，具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特性，并保持着高端粒酶活性和正常细胞信号传导途径，可快速增殖。ASC是存在于发育成熟个体内已分化组织中的未分化细胞，具有自我更新能力并能分化为其所在组织起源的所有细胞类型，有造血干细胞、神经干细胞、间充质干细胞等多种类型。
研究表明，ASC不仅能分化为特定谱系细胞，还能分化成为在发育上无关的其他谱系细胞，这提示ASC具有较大的分化潜能，可在组织修复等多种疾病的治疗中发挥重要的作用。一般认为，ESC具有全能分化能力，可分化成各种组织和器官，而ASC只具有特异的定向分化能力，但诱导多能干细胞（inducedpluripotentstemcells，iPS）的研究进展改变了这一观点，ASC在一定的诱导条件下，可以具有ESC的全能性。
图：干细胞根据发育阶段分类资料来源：公开资料
根据分化潜能，可分为全能干细胞（Totipotentstemcell,TSC）、多能干细胞（Pluripotentialstemcell,HSC）和专能干细胞（Unipotentstemcell,USC）。
全能干细胞（如胚胎干细胞）可分化成为机体的任何细胞，分化潜力最大，是研究组织发生、器官功能修复的最佳材料，然而在其应用上存在问题，如可能会形成胚胎瘤及社会伦理问题。
多能干细胞具有多向分化潜能，是目前国内外研究的重点，尤其间充质干细胞是目前为止科学研究与临床应用最多的干细胞。
专能干细胞（Unipotentstemcell,USC），是具有定向分化能力的干细胞，一般情况下只能定向分化为某一类型的细胞，如神经干细胞（Nervestemcell,NSC）。由于胚胎发育到原肠胚以后，组织器官都已经初步分化，所以原肠胚以后的干细胞就只能是专能干细胞了。另外，胎儿脐带或者成人骨髓中的有些细胞也属于专能干细胞，分化能力有限，但是具有自我更新能力，与高度分化的非干细胞不同。
图：干细胞根据分化潜能分类资料来源：公开资料
间充质干细胞
年，国际细胞治疗协会（ISCT）规范了间充质干细胞的定义。只有同时符合以下三个标准的细胞，才能称之为间充质干细胞：①贴壁生长；②细胞表面表达一些特异性抗原（标记物）；③具有向脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞分化的能力。
间充质基质/干细胞（Mesenchymalstromal/stemcells，MSCs）来源于发育早期的中胚层和外胚层，属于多能干细胞，具有多向分化潜能，可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞，主要存在于全身结缔组织和器官基质中，以骨髓组织中含量最多。
间充质干细胞在经过连续传代和冷冻保存之后，仍具有多向分化和自我复制的潜能。研究表明人骨髓MSCs可在体外传代40代以上仍保持干细胞特性。骨髓间充质干细胞大小与形状具有异质性，有三极形、长梭形、小圆形、短梭形和扁平形态。
目前，关于MSCs的干性与基质性之争已经较少讨论。自年代以来，有关其增殖和分化能力的数据逐渐积累，支持了间充质基质/干细胞（MSCs）的“干性”，并在年左右达到峰值。此后，支持MSCs“基质性”的证据逐渐增加，我们将基于组织支持功能（例如造血干细胞支持功能）的定义为“基质性”，这涉及多种生长因子、趋化因子、细胞因子和细胞外囊泡等内容。
图：MSCs的形态资料来源：StemCellsTranslationalMedicine
图：MSCs的干性与基质性资料来源：StemCellsTranslationalMedicine
与其他干细胞相比，MSCs具有易获取、易体外培养、长期传代稳定性、低免疫原性、组织修复能力强等优势。此外，MSCs来自于成年的细胞，甚至可以从患者自身体内获得，而非胚胎或胎儿干细胞，因而不涉及道德和伦理学的问题。
表：几种干细胞对比资料来源：公开资料整理
骨髓间充质干细胞是中胚层发育的早期细胞，是骨髓中除了造血干细胞之外的另一类干细胞，其具有干细胞的共性，即自我更新及多向分化能力，呈成纤维细胞样生长，可以分化为造血基质细胞，还可以分化为许多造血以外的组织，如向成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌腱细胞、心肌细胞、内皮细胞、肝及胆道上皮细胞、肺上皮细胞等中胚层细胞分化，同时又有向外胚层的神经元细胞和内胚层的肝卵圆细胞分化的潜力。
多项研究表明，把骨髓MSCs植入体内，可向多种造血以外的组织如肺、骨、软骨、皮肤等处定位并分化为相应的组织细胞。骨髓间充质干细胞体外培养时呈成纤维样集落形成单位，并贴壁生长，进一步分析细胞周期发现培养的MSCs中约10%处于活跃的复制期（S+G2+M期），其余绝大部分细胞停滞在G0/G1期，尽管到目前为止还不能确定细胞周期中每一期的检测点和长短，但高比例的G0/G1期说明细胞具有高度分化潜能。值得注意的是，不同来源的MSCs具有相同的核心属性，但亦有区别。
表：不同来源MSC比较资料来源：StemCellsTranslationalMedicine
注：BM-MSC：骨髓间充质干细胞；AT-MSC：脂肪间充质干细胞；UC-MSC：脐带间充质干细胞；DPSC：牙髓干细胞；eMSC：子宫内膜间充质干细胞
二、间充质干细胞的应用与治疗
MSCs功能较多，应用广泛，主要功能是进行细胞移植治疗，亦可作为一种理想的靶细胞用于基因治疗，同时在生物组织工程和免疫治疗中也有一定的应用。近些年MSCs被大量应用于实验和临床研究中，已有大量研究揭示了它在心血管、神经系统、运动系统、消化系统、自身免疫病、血液系统、泌尿系统、眼科、骨科等系统疾病的诊断和治疗上的应用价值。
表：基于msc的细胞治疗中常见疾病的百分比分析资料来源：StemCellInvestigation
MSCs移植治疗的机制比较复杂，包括归巢、组织修复和再生、免疫调节、抗炎、抗凋亡、促血管生成、免疫细胞激活、抗菌等各种机制交叉作用。对于免疫疾病以及心脑血管疾病等适应症，MSC疗法普遍被认为主要通过旁分泌或细胞间之间相互作用的形式，发挥免疫抑制功能或降低纤维化，促进血管及组织再生。
图：骨髓间充质干细胞的治疗机制综述资料来源：StemCellInvestigation
三、干细胞治疗行业现状
干细胞治疗的千亿市场
由于具备强大的复制、分化特性以及有效的调控机制，干细胞能定向分化成一种或者多种不同细胞组织，被广泛应用于疾病治疗、器官移植、生物修复以及医学美容等领域。整个干细胞市场规模巨大，根据MarketResearch和TransparencyMarketResearch研究显示，年全球市场预计超过亿美元；从市场分布来看，北美是全球最大的干细胞市场，西欧和亚太的市场占比分别为38%和17%。据前瞻产业研究院数据显示，年我国干细胞治疗产业市场规模将超亿元，年复合增长率超过30%。
图：-年全球干细胞治疗市场规模
资料来源：MarketResearch，TransparencyMarketResearch，火石创造
图：全球不同地区市场占比
资料来源：Transparency
图：-年中国干细胞治疗市场规模
资料来源：MarketResearch，TransparencyMarketResearch，火石创造
政策、技术与需求驱动我国干细胞行业发展
全球干细胞产业政策松紧不一，北美、欧洲较为活跃。美国自奥巴马登台一个月就放开了胚胎干细胞研究，FDA设立了快速审批通道，鼓励临床医学家快速占领干细胞临床治疗的制高点，跨国企业加大投入纷纷布局干细胞产业链。年之后，我国在政策上加大支持力度，从规范监管、技术支持以及资金三个方面促进行业的发展；在技术上，干细胞一直处于研究热点，不断取得突破；需求推动是干细胞行业发展的根本原因，白血病、艾滋病、糖尿病等一系列医学难题有望通过干细胞的临床应用得到解决。
近年来，国家干细胞产业支持政策不断升级，干细胞临床应用将步入高速规范发展期，具体政策见下表。在监管模式上采用“双轨制”，即根据产品的属性以“第三类医疗技术”或者“新药”的名义申报进入临床试验。“第三类医疗技术”主要针对自体成体干细胞、供受者一对一的异体成体干细胞，由卫健委负责管理；“新药”主要针对一供体对应两个以上受体的成体干细胞，由NMPA负责管理。
全球研发暗潮涌动，奇点突破在即，我国研究水平世界领先。技术创新是干细胞行业发展的核心驱动力，是改变国内中下游产业链薄弱现状的主要途径，全球都在通过多种方式进行干细胞及相关产品研发，积极转化干细胞研究成果。
年，中国公布首批30家干细胞临床研究机构，年起干细胞临床研究机构与项目备案将实行动态管理，截止到年9月，国家批准干医院增至家，医院批准的共12家，一共家机构；备案项目增至62个，文献研究专利申请不断增长。截止到年3月，在ClinicalTrial.gov上注册的干细胞相关临床研究已达项，其中中国有项，较多开展的城市为广州、北京、上海。
随着干细胞技术的飞速进展，我们在中国境内展开试验的申请人中也看到了世界药企巨头的身影，包括拜耳、新基、葛兰素史克、辉瑞等。在诸多疾病领域，中国也获得了进展，如干细胞治疗骨关节炎、糖尿病足、急性心肌缺血、地中海贫血、帕金森症等。但受限于政策，目前国内干细胞产业链短期的现金收入只有存储这一个环节。
当前干细胞的基础研究领域主要在以下几个方面：细胞重编程研究、干细胞自我更新及多能性维持的机理研究、新型的多能干细胞研究和干细胞定向诱导分化及其调控机制研究。
干细胞产业链：上游成熟，中下游应用是未来主要看点
干细胞产业链主要分为：上游（干细胞采集与存储）、中游（干细胞增殖及干细胞新药研发）及下游（干细胞治疗）。
高技术壁垒使得国内的干细胞行业发展缓慢，与领先的欧美国家相比，国内干细胞属于新兴产业，市场竞争格局较分散，产业成熟度较低，无明显龙头企业。国外已有十余种干细胞治疗产品上市，而国内相对较为落后，企业大多数集中在上游存储行业，中下游研究与应用也在加速进行，但是还未完成临床转化，处于发展初期仍在积累。
产业链上游是指干细胞的采集和存储业务，是目前最主要、最成熟的干细胞领域产业化项目，主要是脐带血库，脐血库分为公共库和私人库，公共库有牌照限制（目前我国10个省份有公共库），而私人库则没有牌照限制。
主要采集对象包括脐带血干细胞、脐带间充质干细胞、脂肪肝细胞、羊膜等干细胞物质，其中脐带血干细胞的采集存储是目前最主要的方向（脐血干细胞不能增殖，含量仅可供5岁以下的小孩使用）。
该产业链环节所需的技术要求不高，准入门槛不高，发展较成熟，毛利较高。根据智研咨询数据，年全球干细胞存储规模达到.6亿美元；但目前我国干细胞整体存储率不到1%，跟发达国家的10%-15%相比差距较大，国内存储市场空间还很广阔，按照每年万新生儿计算，未来存储比例比照发达国家最少的10%，根据国内脐血库存储费用约为2万（20年*元/年），对应亿的市场规模。
图：-年全球干细胞存储市场规模
资料来源：智研咨询
资料来源：公开资料
国内干细胞现有上市公司仍以储存业务为主，干细胞存储是目前主要商业模式。上游干细胞存储领域以中源协和、南京新百、金卫医疗等企业为主，其余较分散。未来上游产业发展将在现有干细胞储存库的基础上延伸，增多存储细胞种类，同时以干细胞存储为单一业务的企业极有可能被并购整合。
产业链中游是干细胞增殖以及干细胞制剂的新药研发，一般指干细胞提取、增殖并进一步制作成可供临床应用的制剂或者药品，技术壁垒较高，潜力巨大。目前全球有十余种干细胞产品上市，其中半数以上细胞来源为间充质干细胞，另有众多产品处于在研阶段。我国干细胞药物研发尚处早期，但在间充质干细胞等临床应用领域都有较为深入的研究，但由于前期在该领域缺乏相对应的政策，导致临床转化相对落后，至今尚无正式批准的商业化产品。
表：目前已上市主要干细胞产品数据来源：医麦客
截止年2月，CDE共受理了12家企业申报的13项干细胞研究型新药申请，共批准6项。其中九芝堂美科IND获批，是CDE批准的第一项使用进口干细胞进行的临床试验，第一项使用骨髓来源间充质干细胞进行的临床试验，也是第一项使用干细胞治疗神经系统大适应症的临床试验。
数据来源：医麦客
产业链下游主要是医疗级和消费级应用，医疗级的应用指的是医学上的应用，例如多种疾病治疗；消费级应用主要在美容领域，例如抗衰老产品等。
干细胞能够治疗的疾病范围十分广泛，而且以干细胞为核心的再生医学是继常规药物、手术治疗后的另一种有效治疗途径，推动医学改革，医院为主体，医院干细胞移植治疗中心、医院等。另医院提供干细胞治疗技术来盈利，如北科生物，成立前5年累计治疗病例已达0例，已经成为世界著名的五大干细胞治疗中心之一。目前为止，除造血干细胞治疗血液疾病外，尚未有任何一家医疗机构的干细胞治疗得到监管部门的受理或审评。开展医院，均属于试验性临床研究。
消费级应用主要集中在抗衰老领域，干细胞减少是人体衰老的主要原因之一，可以利用干细胞技术替换更新衰老死亡细胞，激活细胞功能，延缓衰老，因此干细胞抗衰老以其安全性、可行性及有效性迅速获得市场青睐，干细胞抗衰老行业表现出强大的市场发展潜力。根据GlobalIndustryAnalysts、TransparencyMarketResearch及FungBusinessIntelligenceCentre的研究数据，预计年全球抗衰老市场销售将达到亿美元，年我国抗衰老市场规模超过亿元。
图：干细胞治疗适应症分布资料来源：广证恒生
四、干细胞治疗相关企业
国际巨头
OsirisTherapeutics
OsirisTherapeutics公司于年在美国马里兰州成立，年在纳斯达克上市，股票简称OSIR，年4月退市。技术源于凯斯西储大学ArnoldCaplan教授领导的研究小组开发的干细胞技术，其核心技术是通过干细胞疗法再生组织或者抗炎。
OSIR已经开发出两种相对成熟的干细胞产品。Prochymal：世界首个获批上市的人造干细胞药物。Chondrogen主要用于治疗关节炎类疾病。干细胞生物制剂方面，公司拥有Grafix，Cartiform、GrafixPL、Stravix和Bio五种产品：Grafix是Osiris公司的重要产品之一，主要应用于创伤护理领域。Cartiform是Osiris在运动医学领域的产品，它是一种冷冻的软骨异体移植物。Bio是整形外科的产品，主要针对的是整形外科领域中的骨伤问题。
图：Osiris公司干细胞药品的临床试验进度资料来源：药智数据库
StemCells
StemCells公司成立于年，是美国一家从事干细胞产品开发的公司，重点
